免疫诊断（immunodiagnosis）是应用免疫学的理论、技术和方法诊断各种疾病和测定免疫状态。在医学上，它是确定疾病的病因和病变部位，或是确定机体免疫状态是否正常的重要方法。此外，还应用于法医学的血迹鉴定、生物化学的血清成分鉴定和物种进化关系的研究等。可在体内和体外进行。

 

源起基金认为，在我国医疗建设持续提速的同时，创新医疗产业孕育出巨大的市场空间，也为未来我国医疗健康领域的创新指明了方向。为此，源起基金放眼长远，关注具有巨大发展提升空间的医疗行业，寻根溯源，开展对免疫诊断行业研究。

 

概览

 

医疗器械是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件等。

 

 

根据我国医疗器械各子行业的增速和国产化率水平，我们可重点关注右下方三角形区域的重点领域：

 

 图 我国医疗器械细分领域增速、市场规模与国产化率

 

体外诊断（IVD， In Vitro Diagnosis）是指在人体之外，通过对人体样本进行检测而获取临床诊断信息，进而判断疾病或机体功能的产品和服务。根据检测原理和检测方法的分类，体外诊断主要可分为生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物诊断、血液诊断等诊断方法，其中免疫诊断是体外诊断的重要分支。

 

 图 体外诊断检测对象细分

 

免疫诊断（Immunologic Diagnosis）是在人体外，借助免疫诊断技术（抗原抗体结合反应）对人体内物质进行检测并获取临床诊断信息，进而判断人体疾病的产品或服务。

 

免疫诊断产品包括免疫诊断试剂与免疫诊断仪器，在肿瘤诊断、传染性疾病诊断、心脑血管疾病诊断、内分泌功能诊断、自身免疫疾病检测、药物检测及过敏原检测等领域应用广泛。本研究以免疫诊断产品为主要研究对象。

 

1.基本概念

 

1.1抗原（Antigen, Ag）：是刺激机体产生免疫应答的物质。

 

1.1.1特性：抗原具有免疫原性和免疫反应性。免疫原性是指抗原分子能够刺激机体产生免疫应答（产生特异性抗体及免疫效应细胞）的性质。免疫反应性是指抗原分子与免疫应答产物（抗体或免疫效应细胞）发生特异性结合的性质。

 

1.1.2抗原决定簇：抗原分子存在的能与T cell 的TCR或B cell的BCR特异性结合，或与抗体的Fab片段特异性结合的特殊化学基团，是免疫应答特异性的物质基础。一般抗原分子越大，决定簇的数目越多。

1）构象决定簇 ：构象决定簇（conformational determinant）由空间构象形成的决定簇，序列上不连续。

2）顺序决定簇：顺序决定簇（sequence determinant），又称线性决定簇（linear determinant），序列相连续的氨基酸肽片段构成的决定簇。

3）抗原结合价：抗原结合价（antigenic valence）是指能够与抗体分子结合的决定簇数目。

4）共同表位（common epitope）指不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位。

5）交叉反应（cross-reaction）指抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似表位的不同抗原均具有的反应（交叉结合）。

 

抗原表位的性质、数目、位置、空间排列和立体构象决定着抗原-抗体反应的高度特异性。

 

 图 抗原决定簇

 

1.1.3分类：

根据抗原性质分为完全抗原（complete antigen）和半抗原（hapten）：完全抗原是一类既有免疫原性，又有免疫反应性的物质，如大多数蛋白质、细菌、病毒、细菌外毒素等；半抗原是只具有免疫反应性，而无免疫原性的物质，如大多数多糖（如肺炎球菌的荚膜多糖）类脂、小分子药物等。半抗原与蛋白质载体结合，可以获得免疫原性。

 

根据抗原的来源可将抗原分为（1）异种抗原（xenoantigens）：病原微生物、类毒素等不同种族之间的抗原；（2）同种异型抗原（alloantigens)：存在于同一种族不同个体之间的抗原，如HLA，ABO血型抗原，Rh抗原,MHC等；（3）自身抗原（autoantigens）：自身成分，分为隐蔽的自身抗原、改变的自身抗原等，如眼晶状体蛋白等。

 

1.2抗体（Antibody, Ab）：是由抗原刺激而产生并能与刺激其产生的抗原发生特异性结合的一类球蛋白。抗体主要存在血清中，也存在于如呼吸道粘膜液、小肠粘膜液、唾液以及乳汁等其它体液中。广义的抗体是一类具有抗体活性或化学结构与抗体分子相似的蛋白。

 

图 抗体结构

 

1.2.1分类：根据重链的不同，抗体分为5类，分别是IgG—γ，IgA—α，IgM—μ，IgD—δ，IgE—ε。

 IgM：体液免疫应答最先产生的抗体，血清中特异性IgM 水平增高，提示有近期感染；半衰期5天；

IgG：是人类血清中主要的一类抗体75%，由B细胞产生，半衰期最长(21～23天)；

IgA：粘膜局部浆细胞合成，粘膜局部抗感染免疫；半衰期6天；

IgD：仅占血清免疫球蛋白总量的 0.2%，是B细胞成熟的重要标志，具体功能不清；半衰期3天；

IgE：呼吸道和胃肠道浆细胞产生，过敏性疾病和某些寄生虫感染患者血清中，特异性IgE水平增高；半衰期3天。

IgY：鸟类、爬行类、两栖类动物产生的类IgG抗体；可以从血清转移至蛋黄中，因此便于获得，成本更低，针对哺乳类动物的特异性更强。

 

1.2.2 抗体的制备：

 

1）多克隆抗体（多抗）：传统的抗体制备方法是将一种天然抗原经不同途径免疫动物；由于抗原性物质具有多个抗原决定簇，可以刺激机体合成和分泌抗各种决定簇的抗体，故其血清是含有多种抗体的混合物，称这种免疫法所获得的免疫血清为多克隆抗体；如抗原多表位能结合更多抗体分子，检测信号就将被放大，因此使用多抗具有灵敏度和检出率上的优势；

2）单克隆抗体（单抗）：只针对一个抗原决定簇，由一个B淋巴细胞所产生的抗体称之为单克隆抗体；一般而言，单克隆抗体具有更高的特异性。

 

 图 抗体制备过程

 

表 单克隆抗体与多克隆抗体对比

 

1.3 抗原与抗体结合

抗体能特异性地识别相应的抗原，并与之结合。这种结合在体外也能发生。当抗原和抗体在体外特异性结合后可出现肉眼可见或借助仪器可检测出的反应现象。试验时既可用已知抗体检测标本中有无相应抗原，也可用已知抗原检测标本中有无相应抗体。

 

1.3.1体外抗原抗体反应的特点

1）特异性：抗原抗体反应具有高度的特异性。

2）可逆性：抗原抗体反应所形成的复合物较稳定，但在一定条件下可解离。（低酸、高盐）

3）比例性：抗原抗体的比例合适，才可出现可见的反应现象。（网格理论）

 

 

图 抗原与抗体结合的网格理论

 

1.3.2 影响抗原抗体反应的因素

1）温度：在一定温度范围内，提高温度可加速反应速度，缩短反应时间，常用反应温度为37-45℃。

2）溶液的pH：pH过高或过低可改变抗原和抗体理化性质，影响反应结果，因此溶液的pH应适宜（pH 6-8）。

3）电解质：反应中必须有适宜的电解质（0.85% NaCl）参与，否则不出现可见反应。

 

1.4体外诊断试剂性能评估指标

1）质控品：阳性质控品、阴性质控品、临界质控品（弱阳性）；自研；

2）标准品：定量检测中使用的已知浓度样品；中检院、自研；

3）定性检测：判断样本中是否含有特定物质，单位一般为阳性、阴性；

4）绝对定量检测：根据一系列标准品测定值与其浓度所生成的线性范围，对待检样本中特定物质的具体含量进行检测，单位多为浓度，如：ng/ml、IU/ml、μg/kg等。

5）相对定量（半定量）检测：选择样本中含量相对稳定的参照物质（内参）做为标准，检测同一样本中待测抗原/抗体的相对含量，单位多为比值；

6）检测（下）限：是指检测系统可检测出的最低被检测量浓度，又称分析灵敏度；

7）检测灵敏度：又称真阳性率，是指在某疾病的患者中，用待评价诊断试验检出患有该病患者的百分率。

8）检测特异度：又称真阴性率，是指在非某种疾病的患者中，用待评价诊断试验排除患者的百分率。

9）精密度：批内、批间、日内、日间精密度；对样本进行至少20次重复测定，计算变异系数CV%；

10）稳定性：保存稳定性；运输稳定性；开瓶稳定性。

 

2免疫诊断技术原理

2.1免疫组化

免疫组织化学技术，又称免疫细胞化学，是指带显色剂标记的特异性抗体在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的呈色反应，对相应抗原进行定性、定位、定量测定的一项技术；按照标记物的种类可分为放射免疫自显影法、免疫金法、免疫酶法及免疫荧光法等。

特点：用于检测组织中或细胞表面的抗原（非可溶性抗原）。

应用：恶性肿瘤的诊断、病理分型、区分其组织来源、为临床提供免疫治疗方案等（病理科）。

发展：免疫荧光技术：将荧光素（异硫氰酸荧光素或罗丹明等）标记抗体，制成荧光抗体诊断试剂。用荧光显微镜观察荧光的产生或荧光强度，以此判断抗原的存在、定位和分布情况，具有特异性强、敏感性高、速度快的特点。

 

图 免疫荧光检测

 

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