合成生物学作为前沿的科技生产方式，在全球鼓励 ESG 和国家双碳政策下，通过对传统生产方式的替代和改良，能够实现极大程度的降本增效，在降低生产成本、提升产品品质的同时，有效减少高污染和危险的化工生产所产生的负面影响，降低碳排放，实现生产的环境友好与动物友好。同时，合成生物学可以发现和创造全新的化学分子产品，打开了清洁、可持续、环境友好的想象空间。

合成生物学行业迎来历史发展机遇，应用领域迅猛拓展。源起基金认为，合成生物学是一个长坡厚雪的大方向,并且需要耐心。

 

合成生物学诞生的时间不长，是进入本世纪以来刚刚发展起来的一门新兴交叉学科。它是基于对生命规律认识的基础上，利用工程化的思想，通过人工方式设计、制造或改造DNA等生物分子，来构建和优化生物系统。

 

作为继“DNA双螺旋发现”催生的分子生物学革命、“人类基因组计划”实施催生的基因组学革命之后的第三次生物技术革命，合成生物学在当下颇受热捧。这一生产方式意味着人类利用资源的方式正在发生变化，包括基因数据及基因数据背后大自然的进化成果。这一切使得我们可以把工厂搬进细胞里，利用大自然的“高端制造”工厂、通过改造优化，理性设计的方式为我们所用。

 

一、合成生物学制造过程及特点

 

合成生物学通常通过对现有生物系统的改造，或者从头人工合成基因组并重构生命体的方式来得到新的代谢途径，并通过这个新的代谢途径来得到新的代谢产物。因此，与化学合成法不同的是，生物合成法不需要建立大型的化工厂，也不需要化工厂那样雇佣大批工人。

 

1. 合成生物学产品制造步骤

 

合成生物学制造产品是从原料到菌种再到产品的全链条设计和优化。合成生物学可以在改造和优化天然表达体系的同时，将动物源和植物源的代谢路径构建到微生物体系中，重新合成全新的人工生物体系，最终实现目标代谢物的异源表达，将原料以较高的速率最大限度地转化为产物。

 

整个生产链条可分为原料选择、底盘细胞的选择和优化以及产品生产三个部分，其中底盘细胞的选择和优化是核心步骤。 

 

底盘细胞由于其自身的代谢特性，更擅长生产其代谢过程涉及的物质，所以有必要对底盘细胞进行理性设计改造。结合终产品和底盘细胞代谢特点，设计产品合成路径，根据合成路径中不同的反应步骤，选取特定的元器件进行拼接组装，进而构建合成模块，在底盘生物上组装，构建具有特定功能的人工制造体系，以实现人工菌体发酵效率的最优化(终端产物生成速率高、生物量高、鲁棒性好)，之后进行发酵分离纯化、改性合成和产品开发应用等步骤。

图表1：合成生物学产品制造步骤 

 

2. 合成生物学产品制造具体过程

(1)路线设计：根据产品和原料特点设计生产路线。

(2)底盘细胞选择：选择一个性状优良的底盘细胞，也就是用于该产品生产的宿主细胞。

(3)代谢途径重建：通过设计/构建/验证策略来设计代谢途径。定向进化改造的酶扩大了反应库，新兴DNA编辑/合成工具正在加速生产宿主中代谢途径的构建。

(4)耐受性增强：通过理性或适应性实验室进化（ALE）来增强菌种耐受性，从ALE中分离出来的耐受性菌株可以为进一步合理地提高耐受性提供线索。

(5)代谢通量优化：系统生物学和进化工程工具加速了代谢通量的优化，使目标产品的生产效率最大化。

(6)发酵：发酵过程与菌种开发同步进行，提供数据反馈。

(7)产品回收和纯化：根据产品特点选择合适纯化路径，并且优化纯化条件。

(8)放大：根据发酵和回收/纯化的数据对代谢通量进行反复优化，以实现从实验室规模到商业化生产的放大。

图表2：合成生物学制造过程 

 

二、 合成生物学应用领域及商业化价值

 

1. 合成生物学应用领域

 

利用合成生物学这一工具可以不同层面(酶、代谢途径和基因组)地对微生物合成过程进行设计、调控和优化，因此，合成生物学的应用领域非常广泛，在医疗、化工、能源、材料和农业等领域都有合成生物学产品已上市或在开发中。其中医药、化学品和生物燃料是产品的重点领域。

 

合成生物学的应用范围包括：

(1)医学：合成疫苗研发，合成药物研发，利用工程化的细菌和病毒作为“预编程序细胞机器人”以患病细胞为靶标进行治疗；

(2)能源：使用工程化的微生物，通过合成代谢通路，产生具有燃料特征的化学物质；

(3)环境治理：将细菌工程化，使之成为生物传感器，可检出环境中的污染物，并加以降解；

(4)农业：将作物工程化使之抗干旱、抗盐碱化，增加产量，增加营养成分，对环境友好；

(5)化学：如利用工程化的大肠杆菌产生多种化工原料，用以生产新产品，或更为有效而成本低廉地生产原有化工产品；

(6)军事和安保：利用工程化微生物检出爆炸物或制造合成细菌武器等。

图表3：合成生物学在化工领域的产品制造

 

军事：此前提及的利用无细胞蛋白合成系统制备的微型药物工厂因为方便携带，可以作为在部队的随身医药箱，可以按战事需求生产特需药物。

 

农业：提高农业生产力、改良作物、降低生产成本以及实现可持续发展，同时能够改造植物光合作用增加农业产量、利用微生物或代谢工程手段减少农业化肥使用以及重塑代谢通路改良作物等，带来农产品产能与营养价值的突破性增长。通过对植物基因定向设计，可以改变原有合成代谢通路，提高理想产物的产量，还可以通过植物微生物组工程从而减少肥料使用，做到绿色农业。例如科学家们通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，编辑水稻从土壤吸收重金属的基因，通过基因改良使得水稻富含的镉和砷元素降低，达到绿色农业的目的。

图表4：合成生物学在农业领域的应用

 

生物制药：合成生物学目前已经广泛应用于提高药物产量、无细胞蛋白合成、发现新药物以及开发新型基因疗法等领域。

 

(1)提高药物产量：如Amyris公司通过设计构建生产抗疟药物青蒿素的人工酵母细胞，成功使得100立方米工业发酵罐替代了5万亩农业种植的产能，大大降低了成本，提高产量。

 

(2)利用无细胞蛋白合成系统来完成诊断、疾病预防：无细胞蛋白合成系统(CFPS)就是以线性、质粒DNA为模板，在细胞裂解液提供多种酶的作用下通过补充底物和能量物质来实现蛋白质的体外合成，是一种在试管内就可以实现体内全部生化反应的生物分子系统。常用的CFPS组分一般由大肠杆菌裂解液、兔网织红细胞裂解液、小麦胚芽提取物、酵母提取物组成。基于此哈佛大学、麻省理工学院和多伦多大学的科研人员合作开发了这种新型的无细胞蛋白合成系统，并且将CFPS组分制成冻干提取物，制备成便携式微型药物合成工厂。通过加入相应的代谢模块，即能生产出具有生物活性的抗菌肽、白喉菌苗、纳米抗体和小分子药物等，为疾病的预防、诊断以及个体化精准治疗提供了新的可能，同时也实现了按需生产和携带的方便性。

 

(3)提供基因治疗疾病的新疗法：疾病是源于先天基因问题或后天各种因素(环境、物理、化学等)引发的机体特定部位功能障碍，结合合成生物学的设计理念，先天性遗传疾病即可采取修复重建机体功能的形式来实现治疗目的。基本思路：利用人工合成设计的原理，将具有致病基因置换或增补患者体内有缺陷的基因或把某些遗传物质转移到患者体内，从而合成构建大量治疗性基因回路，在载体的协助下最终植入人体，通过纠正机体缺陷的回路功能而最终实现疾病治疗目的。又分为体内治疗和体外治疗。作用机制是在体内增补有缺陷的基因或健康基因替换致病基因；抑制或灭活致病基因；对基因进行编辑“改正或修正”。使用CRISPR/Cas9技术可以用于治疗镰状细胞性贫血和β地中海贫血等血液疾病以及遗传性眼病，甚至其他基因疾病如脊髓性肌肉萎缩和亨廷顿舞蹈病等，也有望通过基因编辑疗法治愈，这吸引了大批创新医药公司投入研发；如国外Bluebird Bio和国内博雅辑因等。但目前尚未有获批上市的基因编辑疗法药物。

图表5：合成生物学在蛋白质和多肽领域的应用

 

生物制造、化学品和材料：可再生化学品与聚合材料的生产能力与效率大大提升，与此同时可大幅减少原材料和能源消耗，大幅降低生产成本。以一家合成生物学公司Bolt Threads的人造蜘蛛丝产品为例来说明，Bolt Threads公司利用通过将转基因酵母，水和糖组合在一起，通过发酵转化成生丝(与糖转化成酒精来酿造啤酒的过程类似)。并用这些人工合成蜘蛛丝制成领带、帽子、衣物等织物成功销售。与传统纺织品制造工艺相比，人造蜘蛛丝的生产对环境的影响更小，并且在其使用寿命结束时，还具有生物降解的潜力，同样实现了绿色制造。

图表6：合成生物学在化学品、生物材料、生物能源领域的应用

 

能源燃料和环境保护：有研究者对藻类和蓝细菌进行人工基因组改造，改造后使得它们能进行光合作用，并且产生大量成本低和绿色环保的生物燃料，这些生物燃料的理化性质与石油来源的燃料十分接近。

 

食物和营养：帮助发掘动、植物的营养以及功能成分合成的关键遗传基因元件，有可能对跨种属的基因进行组合，采用人工元件对合成通路进行改造，优化和协调合成途径中各蛋白的表达，构建新的细胞工厂，颠覆现有的食品生产与加工方式。APeel sciences公司利用合成生物学研究开发出一种生物涂料，可以使牛油果的保存期限超过原来的一倍；Impossible Food公司利用毕氏酵母重组表达豆血红蛋白用于改善人造牛肉风味。使之品尝起来如同真实的牛肉；Perfect Day公司利用细胞工厂技术，创建了能够合成牛奶香味和营养成分的人工酵母，通过酵母细胞工厂发酵生产牛奶一样的蛋白质。

图表7：合成生物学在食品领域的应用

 

2. 合成生物学商业化价值

 

合成生物学的商业化价值体现在哪里？我们更感兴趣的是，从商业角度看看合成生物学能产生哪些商业用途，未来是不是能催生出伟大的企业？从投资的角度判断某合成生物管线的商业价值大小，可以从三个维度进行考量。最优先选择的一定是附加值高，且量产所需的固定资产投入低，同时市场空间大的品类。

 

第一个维度是附加值的高低，即毛利的高低。比如说肽、玻尿酸、氨基酸、维生素，这些高值化学品的毛利远高于生物塑料、生物尼龙等大宗化学品，例如华熙生物的毛利是80%，而凯赛生物的毛利是40%。

 

第二个维度是量产门槛及其背后的固定资产投入。量产是个相对概念，一般是产品在交易中的量纲，例如药物蛋白达到数十克即可看作实现量产，肽类产品达到公斤可以看作实现量产，而生物塑料需要达到吨级才可算为实现量产。量产门槛决定着固定资产投入，高固定资产投入带来的高昂的管理成本和折旧成本最终会大幅吞噬其净利水平甚至成为阻碍其实现产业化的重要因素。

 

第三个维度是市场空间。市场空间上尽量避免小众的物质，例如下游应用非常窄的天然产物，角鲨烯、龙涎香等。

 

上游突破带动行业加速发展。DNA/RNA合成，以及工业酶制备的公司成为上游企业。基于工具的进步，这些上游的DNA合成得以有更高的通量，成本也更低。这是最早收到成本红利的一部分企业，突破带动了中下游应用企业的发展。

 

下游则是通过这些片段DNA来合成或者改造微生物，并得到合成产物的应用研究，他们通过对微生物遗传物质的改变来进行特定物质的合成或生产。这些企业主要可以分成两类，一类是解决方案的输出（微生物），另一类则是合成产物的输出。

图表8：合成生物学在各领域应用展望

 

3. 合成生物学产业化“两道坎”

 

合成生物学在产业领域仍面临着两方面底层难题：一是生物合成对象的“挑选难”，二是生物合成对象的“生产难”。

 

“生产难”，主要体现在合成生物学产品的规模化放大环节。产业人士透露，在实验室的小型培养环境中，对微生物的改造和设计一般没有什么问题；但一旦试图将其工业化，放大到几百吨体量的发酵设施里去生产，微生物面临的环境就异常复杂，其稳定性也难以保证。因此，行业的大部分企业，多卡在工艺放大阶段。不管在美国还是中国，真正能把合成生物学工艺从小试放大到大规模生产的企业很是少见。

 

面对生物合成选品问题的“挑选难”，往往需要重视实际市场需求。一个好的选品在市场选择上最重要的逻辑，就是要紧紧围绕整个社会和人民最紧急的关键需求，而不是着眼在一些相对小众的市场。其次，是从生物系统的角度来科学地判断微生物是否适合生产相应的产品。此外，在确定选品之前，团队需要理性评估目标产品利用生物合成途径生成的难度，并与其他生成路径进行比较：是否利用生物合成目标产品的难度相对于其他解决方案更小、成功的几率更大？合成生物学手段是否能大幅降低最终成本，亦或是数倍提升质量？这三点与我们上文所述判断商业价值的三个维度恰好相契合。

 

三、 结语

 

目前，合成生物学已在生物能源、生物材料、医疗技术以及探索生命本质等领域取得了令人瞩目的成就。合成生物学产业，近一两来年内集中上市了若干家公司，代表着这一领域已进入成长期。

 

根据MarketsandMarkets的一份报告，全球合成生物学市场预计将从2021年的95亿美元增长到2026年的307亿美元，年复合增长率为26.5%。促进市场增长的因素包括合成生物学的广泛应用，研发资金和倡议的不断增加，DNA测序和合成成本的下降，以及市场投资的增加。当然，市场的主要驱动力是合成生物学项目资金的增加。

 

与此同时，合成生物学产业选品问题与产业化放大问题同样受到行业高度重视。无论是规模化生产难题，还是在产业化选品上面临的挑战，都是合成生物学产业在发展过程中必然面对且需要迈过的坎坷。

 

随着越来越多的合成生物学企业逐渐走向市场，源起基金将保持对该行业的全面高度关注，为这一蓝海市场的新兴技术提供资金和资源上的支持。

 

源起基金把目光投向未来产业集聚发展的新高地，发现真正具有创新价值的技术与产品，投资高景气度、高成长性行业中具有科技创新属性、一定规模容量和高应用价值的细分赛道，构建多元化、覆盖广的服务体系，以寻求在为投资者创造投资回报的同时，扶持产业发展和格局优化，为社会创造价值，助力国家经济发展。