双特异性抗体(bispecific antibodies,BsAbs,简称双抗)，是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体,可以同时或先后特异性结合两种抗原，或同一抗原的两个不同表位。双抗可以同时连接靶细胞和功能细胞进行相互作用，也可以激活/抑制同一靶细胞多个信号通路，从而增强对靶细胞的杀伤或其它协同作用。

双抗的双靶向结合可同时发生, 也可按先后顺序发生, 作用机制分为细胞桥接、受体交联、桥联因子、背负式运输等, 已上市产品以桥接免疫细胞为主。

图表1 双特异性结合同时发生

图表2 双特异性结合按顺序发生

双抗行业的临床及获批进展

1.全球获批双抗

截至2024年8月6日，全球共获批14款双抗(剔除已退市的卡妥索单抗)，主要类型为TCE(T细胞接合器)，其中11款于近3年获批(按首次获批时间计)。从适应症看，绝大多数为恶性肿瘤，血液瘤略多于实体瘤。罗氏和强生均获批3款产品，国内康方生物有2款产品获批。

图表92 全球已获批双抗概览(截至2024年8月6日)

2.全球在研管线

根据新药情报库，全球处于临床开发阶段或已获批的双抗产品近400款，其中近90%处于早期临床阶段(Ⅰ期或Ⅱ期)。肿瘤仍是绝对热门领域，约占85%。

图表93 全球双抗临床管线多处早期阶段

国产双抗已占据重要地位。根据医药魔方，全球近一半双抗/多抗项目由国内公司开发。截至2024年8月9日，全球共24款双抗产品处于上市申请或Ⅲ期阶段，国产药物有7款。

图表94 全球处于上市申请或Ⅲ期阶段的双抗管线(截至2024年8月9日)

桥接细胞(靶向免疫检查点)策略，双抗尚无产品获得FDA批准。外企布局相对少，彭博数据显示海外开展的172个双抗临床项目中，21个为靶向免疫检查点策略。进展最快的为阿斯利康AZD2936，选择组合为TIGIT和PD-1。

图表95 海外靶向免疫检查点的双抗临床进展(截至2023年12月1日)

同靶点不同表位阻断暂无上市产品，进入临床阶段的产品有4个，包括Zymeworks的ZW25、ZW49，再生元的REGN5093-M114,以及Genmab/艾伯维的GEN3009，4个产品中，ZW49、REGN5093-M114为双抗ADC。

图表96 海外进入临床阶段的同靶点不同表位的双抗(含双抗ADC)

3.国内在研管线

截至2023年9月5日，PDB数据显示国内临床登记试验220个，其中Ⅲ期39个，Ⅱ/Ⅲ期4个，Ⅱ期54个，Ⅰ/Ⅱ期44个，Ⅰ期79个。

图表97 国内双抗临床试验情况(截至2023年9月5日)

《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则(征求意见稿)》提出双抗在采用对照研究设计时，原则上应选择最优标准治疗(SOC)为对照。如在相同适应症下最优SOC中已经包含双抗中的任一相同靶点单抗单药或者联合用药，则需开展与该SOC方案头对头研究。如果拟开发的适应症，是对某一相同靶点的单抗治疗耐药/难治人群，可与后一线标准治疗进行头对头研究。

(1)国内靶向免疫检查点的设计占50%以上

国内研发以免疫靶点为主，T细胞招募策略桥接细胞方式不是主流。国内靶向免疫检查点的管线，PDB数据显示达111个(一共220个)，占临床阶段的50%以上。进入到Ⅲ期临床阶段的有依瑞利单抗(康宁杰瑞KN046,PD-L1xCTLA-4)、依沃西单抗(康方生物,PD-1xVEGF)、卡度尼利单抗(康方生物,PD-1xCTLA-4,部分适应症已上市)，Ⅱ/Ⅲ期的有PM-8002(普米斯生物,PD-L1xVEGF)。Ⅱ期临床阶段还有托苏米单抗(罗氏,PD-1xLAG-3),MEDI-5752(阿斯利康,PD-1xCTLA-4)。

(2)靶向冗余配体开发集中于眼科适应症

在靶向冗余配体方面，除罗氏Faricimab的2个适应症均处在Ⅲ期临床，信达生物产品组合丰富，IBI302(VEGFx补体蛋白)、IBI333(VEGF-AxVEGF-C)、 IBI324(VEGF-AxANG-2)，其中IBI302研发进展领先。

图表98 靶向冗余配体的双抗国内申报情况

(3)桥接细胞-T细胞招募以外企为主

血液瘤临床申报登记号39个，其中Ⅲ期均是外企，或外企的产品引进。Ⅱ期临床阶段产品中，再鼎医药从再生元引进奥尼妥单抗(RGEN1979)。康诺亚或其合作伙伴申报CM350、CM336、CM355，布局相对较丰富。

图表99 桥接细胞原理的国内临床申报情况

(4)受体抑制(顺式)

受体抑制(顺式)的靶点组合相对少，包括EGFR和cMet、EGFR和HER3组合，涉及企业包括贝达药业(MCLA-129)、百利天恒(BL-B01D1)、岸迈生物(EMB-01)、强生(埃万妥单抗)。

图表100 受体抑制(顺式)的双抗的国内在研情况