十二、细胞疗法临床试验和已批准产品

全球细胞疗法进展迅速，2016年后中国是免疫细胞临床试验主要开展地区。

图|全球细胞疗法数量快速增加，整体处于早期研发阶段

图|2016年至今历年免疫细胞疗法全球/中国达到各个阶段的项目数

 

T细胞相关疗法热度最高，进展最快，细分类别众多，NK细胞有望成为下一个主流。

图|免疫细胞疗法类别统计

近几年，在中国申报临床的细胞疗法快速增加，各种疗法类型蓬勃发展。截至2023H1，中国共有198款细胞疗法申报临床，其中免疫细胞134款，干细胞疗法55款。2017年以来，中国细胞疗法注册路径逐渐清晰，细胞疗法临床申报数量快速增加，预计未来几年仍将保持高速增长趋势。

图|中国历年首次申请临床的细胞疗法数量

图|中国研发进展较快的细胞疗法

在研细胞疗法设计多样，技术迭代快速，国内外企业处于同一起跑线。细胞疗法在研产品通过多种方式解决当前存在的问题，例如生产与可及性方面(快速生产平台、异体细胞疗法、iPSC来源细胞疗法、非病毒载体转导、in vivo细胞疗法等)、提高疗效(双靶点、表达细胞因子、趋化因子、γδT细胞等)、提高安全性(Switchable细胞疗法等)。

图表62 国内细胞疗法企业的多种技术

1.CAR-T细胞治疗临床试验

CAR-T是全球临床进展最快的免疫细胞治疗领域，全球范围CAR-T细胞治疗临床试验的开展数量呈现逐年稳步上升趋势，2022年在 ClinicalTrials平台共注册临床试验252项，主要集中于肿瘤、免疫系统疾病、血液系统疾病等领域，中国市场开展的数量占据全球43.3%。

图|全球CAR-T细胞治疗临床试验开展数量

全球活跃CAR-T细胞疗法有1599个，已上市产品共9款。中国企业在研产品864个，超出国外在研数量，整体进度集中在临床早期，中外进度相当。在研CAR-T细胞疗法以自体来源细胞为主，异体(通用型)细胞疗法较少。

图|中外企业开发的CAR-T管线研发阶段分布

CAR-T疗法靶点集中度高，中外研发靶点基本重合。

图|国外企业管线和中国企业管线

国内外CAR-T靶点和适应症同质化严重，竞争激烈。国内外CAR-T管线血液肿瘤靶点重合程度大，集中度高，Top 10靶点均占据近50%。实体瘤靶点相对较为分散，国内靶点集中度相对更高，Top 10靶点占20%。国内外CAR-T管线血液肿瘤Top 10适应症几乎全部重合，实体瘤适应症具有一定差异，国内较国外适应症集中度更高一些。

图|国内外CAR-T管线靶点分布情况

图|国内外CAR-T管线适应症分布情况

CAR-T疗法在血癌领域取得显著进展，并逐步向实体瘤和自免领域拓展。95%CAR-T产品用于肿瘤领域疾病，还有少量针对病毒感染或者免疫领域的产品。

图|血癌领域适应症统计

图|实体瘤领域适应症统计

图|自身免疫性疾病研发进展

CAR-T在实体瘤领域不断取得突破，近半试验为中国企业开展。

图|CAR-T在实体瘤领域的临床结果披露统计(均为积极结果)

2.CAR-T细胞治疗上市产品

全球共9款CAR-T上市产品，均属于二代CAR-T，获批适应症均为血液肿瘤，靶点集中在B细胞肿瘤最常见靶点CD19和多发性骨髓瘤特异性靶点BCMA。中国自主研发的已上市CAR-T共3款，首款国产CAR-T瑞基奥仑赛2021年9月获批。

图|全球上市CAR-T细胞治疗药物

细胞疗法上市产品销售额快速增长，CAR-T的开发达到重要里程碑。

图|CAR-T上市产品历年销售额

图|CAR-T疗法售价及2021年销售额

目前共有三家中国企业成功上市免疫细胞治疗药物：复星凯特直接引进Kite Pharma细胞治疗药物Yescarta并于2021年在中国上市、药明巨诺的瑞基奥仑赛则在Juno Therapeutics技术基础上改良，还有传奇生物的西达基奥仑赛选择在美国和欧盟上市。

图|中国企业成功上市免疫细胞治疗药物

3.TCR-T细胞治疗临床试验

 

TCR-T细胞疗法在研产品相对较少，2017年中国管线开始进入临床。

图|全球TCR-T研发阶段分布

TCR-T靶点主要为肿瘤和病毒相关抗原，适应症以实体瘤为主。

图|TCR-T国内外靶点布局统计：国外和中国企业管线

TCR-T细胞疗法针对实体瘤显示积极疗效，近期有望取得突破。TCR-T治疗葡萄膜黑色素瘤2022年步入商业化阶段。2022年1月26日，Immunocore宣布Tebentafusp(Kimmtrak)获得FDA批准，用于治疗HLA-A基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，成为首个获批上市的TCR-T疗法。Adaptimmune递交afami-cel的滚动上市申请，预计2023年中完成。Adaptimmune与TCR2 Therapeutics合并，拥有互补型技术平台以扩大实体瘤治疗版图，临床阶段药品均取得积极疗效。国内外多家药企开发了独特的TCR-T平台，多种实体瘤疗法正在临床验证中，包括治疗滑膜肉瘤、NSCLC和肝癌等，靶点布局集中在NY-ESO、MAGE-A4、GPC3等。

全球TCR-T疗法主要布局实体瘤，主要是因为其抗原识别和结构优势。相比较与没有工程改造的TIL和仅能识别靶细胞表面抗原的CAR，TCR-T是与MHC抗原复合物结合，可以对超敏感识别低水平变异的胞内抗原，适用于实体瘤在免疫抑制TME中低表达的肿瘤相关抗原。另外，TCR 结构中有更多的亚单位，包括更多的免疫受体基于酪氨酸的激活基序(ITAMs)，共刺激受体(CD3、CD4、CD28)，对抗原依赖更小，低MHC亲和力的TCR可以有效激活T细胞。

4.CAR-NK细胞治疗临床试验

CAR-NK细胞疗法处于早期开发阶段，中国研发热度较高。

图|全球CAR-NK研发阶段分布

在NK细胞疗法的靶点选择和开发策略上，中外基本一致。

图|CAR-NK国内外靶点布局统计：国外和中国企业管线

5.TIL细胞治疗临床试验

肿瘤浸润淋巴细胞在研产品较少，部分产品采用基因修饰。

图|TIL细胞治疗国内代表企业

图|全球TIL研发阶段分布

TIL今年有望迎来首款上市产品，FDA受理Lifileucel上市申请，用于治疗黑素瘤。国内在研产品早期结果积极。

图|国内TIL IND获批统计

图|国内TIL早期临床结果

6.干细胞治疗临床试验

2018年CDE重新受理干细胞新药临床试验申报，申请数量呈现逐年增长趋势，2022年较2021年的申请数量翻倍。《干细胞临床研究管理办法(试行)等系列政策的出台，加速干细胞临床转化。根据CDE数据，截至2022年12月31日，合计默许的42项临床试验涉及20种适应症，位列前三的为膝关节炎、间质性肺病以及移植物抗宿主病。

图|中国干细胞临床试验和药品申报数量

截至2023年3月底，全球iPSC在研管线开展临床试验或获得临床试验默示许可的有11项，其中临床Ⅲ期1项，临床Ⅱ期1项，临床Ⅰ/Ⅱ期3项，临床Ⅰ期4项，获临床试验默示许可2项。适应症涉及关节炎、移植物抗宿主病、心力衰竭、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、呼吸衰竭、帕金森病、卒中等疾病。

图|全球进入临床阶段的iPSC治疗产品

2006年日本率先报道iPSC研究，经历了系列理论探索及技术储备后，目前正处于高速发展阶段，中国企业逐渐进入临床试验阶段。

理论探索期(2006年-2012年)，2006年iPSC首次被报道，2008年首次将iPSC分化成为运动神经元，2012年首次让iPS发育成为没有再生能力的软骨。

技术储备期(2013年-2019年)，2013年首例iPSC治疗试验成功实施，2016年首个同种异体iPSC衍生细胞产品获批临床试验，2017年iPSC诱导技术持续发展，2018年iPSC技术在血液系统、神经系统等领域的ⅡT研究陆续开展，2019年iPSC产业化技术加速储备。

市场发展期(2020年-至今)，2020年全球首个iPSC治疗心衰案例，2021年首个iPSC-CAR-T细胞疗法给药完成，2022年剑桥大学利用大样本测序数据较为全面地绘制了人源iPSC的突变图谱。呈诺医学的治疗急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物成为中国首个进入临床阶段的iPSC衍生细胞疗法，睿健医药的NouvNeu001是全球首个进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品。2023年艾尔普再生医学“人iPSC来源心肌细胞注射液”IND申请获临床试验默示许可，中盛溯源的“NCR300注射液”新药临床试验申请获得默示许可，是国内首个获批临床的iPSC来源的自然杀伤细胞(iNK)疗法。