长期以来，科学家们都利用动物模型来进行疾病研究和药物开发。而随着干细胞技术的发展，科学家们可以利用新的培养方法，将多能干细胞或/和成体干细胞诱导产生一些类似于体内组织或者器官的三维结构。于是，类器官诞生了。

Nature Methods曾经这样评价过类器官技术：类器官技术利用干细胞直接诱导生成三维组织模型，为人类生物学研究提供了强大的方法。

01类器官概念及市场规模概览

类器官(Organoids)指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。

尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养，因此也被称为“微型器官”。与传统模型相比，类器官具有以下特性：

一、速度快：类器官构建成功率高以及培养速度快。常规来说，在类器官培养一周之后就可以进行药筛。从样本采集到出具药敏结果的全流程已经可以很好地控制在2周之内。

二、通量高：从可筛查的药物通量来说，利用类器官不仅可以在孔板上进行多种药物的筛查，每个药物还可以测试不同的浓度，多个实验平行开展。

三、临床相关性高：类器官用于癌症药筛的临床相关性和预测有效性在多篇研究中都已经得到了较为充分的证实。Vlachogiannis G团队在Science 发表了肿瘤类器官体外药敏测试指导临床用药的里程碑式研究，在71位转移性胃肠道癌提取了110份组织构建了类器官，共测试了55种抗癌药物。

过去十年中，类器官的发展被誉为是干细胞研究中最令人振奋的进展之一。早在 20 世纪 80 年代，“organoid”一词就已经提出，但直到 2009 年， 2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队成功将Lgr5+肠道干细胞在体外培养成具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构，也就是小肠类器官（small-intestinal organoids），使得类器官的研究翻开了快速发展的新篇章

 

图｜类器官发展历程

2013年，类器官被Science评为年度十大技术。2018年初，类器官被Nature Method 评为2017年度最佳方法。

目前，多种脏器类器官已被成功构建，其中包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，不仅包括正常器官组织类器官，还有相应肿瘤组织类器官。

近几年，中国发表的类器官文献数量在全球的排名从第六位(2009-2019年)跃至第二位(2020年)，仅次于美国。中国科研积累的提升将加速类器官产业化的进程。

 

图｜类器官文献发表数量

类器官技术作为一种工具，在基础研究和临床诊疗研究中拥有广阔的应用前景，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、精准医学以及药物毒性和疗效测试。

这项技术也为再生医学提供了巨大的潜力，通过用类器官培养物替换受损或患病的组织，为自体或异体细胞治疗提供了可能性。

02类器官的产业链概况及市场格局

类器官的产业链上游，以提供类器官培养的耗材和设备为主，其中包括老牌的STEMCELL Technologies等细胞试剂提供商和专注于提供类器官试剂的新兴公司。

产业链中游，以提供人或者动物类器官的培养、类器官的冻存建库以及类器官的传代的服务为主。

产业链下游，客户主要分为科研应用(高校/医院)、临床应用(医院/患者)和研发应用(药企/CRO)。部分人类疾病分析难以通过动物模型模拟来完成，且动物模型培养成本高、耗时长、重复性低，类器官模型能够模拟正常组织及不同阶段的癌变过程的组织；且其培养体系简单易操作，时间和金钱成本较低，并具有较高效率。

类器官的科研应用目前主要集中在疾病模型研究、疗效预测等方向。

类器官科研市场相对增长缓慢，科研市场高度定制化需提供标准化服务。随着科研市场进一步发展和指南的推进，国内市场逐步扩容，维渡纵横认为类器官在细胞与基因治疗、免疫疗法等模型科研服务方面将会有独特的优势。

类器官行业在欧洲国家发展较为迅速，这和欧洲类器官科研最早起步以及积累最多息息相关。中国在类器官领域中，近年来呈现出科研数量大幅度上升的趋势，尤其在2019—2020年这两年间显现出了强劲的发展势头，发表的文献数量在全球的排名从第六位（2009—2019年）跃至第二位（2020年），仅次于美国。

从投融资次数和金额来看，类器官整个行业都还处于比较早期的阶段，类器官行业尚未在国内形成集中化产业集群。竞争刚刚起步，拥有核心技术优势和完整生产链、尽早布局该行业的企业将具有先发优势。

03类器官的应用及技术挑战

将类器官技术应用于临床，指导临床用药和精准治疗是近期类器官技术的主要发展方向。

临床研究应用目前主要为癌症中晚期患者提供精准治疗。病人直接试药耗时长、风险大且过程痛苦，特别是缺乏有效药物只能通过化疗的肿瘤患者，难以及时找到有效解决方案。而类器官可代替病人试药，实现精准治疗。目前类器官以化疗药的敏感性检测为主，而未来用于靶向药和免疫治疗则具有更大的潜力。

事实上，自2016年起，类器官技术已被纳入临床试验中，截止到2020年9月，已有63项临床试验于FDA官方备案。中国国内2017年起注册且获伦理委员会批准的类器官临床试验研究有20项，涵盖8个癌种，主要关注化疗方法的疗效预测，但已有研究开始关注免疫疗法在类器官中的应用(长海医院，PD-1)。从癌种分布看，目前国内研究癌种多为消化系统肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤。

 

图｜2017以来开展了≥3个类器官临床试验项目的癌种

有相关数据显示，2019年北美类器官市场达到2.9139亿美元，预计将在2027年达到14.0647亿美元，将以21.7％的复合年增长率增长。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，中国新发癌症病例457万例；2020年全球癌症死亡病例996万例，中国癌症死亡病例300万例。预估国内类器官市场将达百亿以上，随着新的药物管线的不断涌现，临床和患者对个体化治疗的需求日益增进，市场空间将持续增长。

类器官在商业市场的应用主要在新药研发以及拓展适应症等方向。目前大约85%的临床前药物在进入临床试验后开发失败，造成巨大的花费和损失，而类器官可在临床前进行更充分的效价评估，对于后期药物开发成本的降低有巨大的价值；在抗肿瘤药物研发中，PDO能够高通量低成本地反应肿瘤异质性，有效弥补PDX动物模型的不足；类器官作为“患者替身”的Phase 0“准临床试验”，可提高临床试验成功率。国外大药企包括罗氏、礼来等，国内企业包括先声、恒瑞、齐鲁以及药明康德等药企与CRO也参与进来。

类器官现在面临的关键技术瓶颈是无法实现体积和功能的同步生长，而解决此问题首先需要解决其中的主要问题，包括培养方式、血管化及定量化研究等。

一、血管化。目前大多类器官本身并不具备血管化的结构。因此，随着类器官体积的增长，类器官受限于氧气的缺失以及代谢废物的增加，可能导致的组织坏死。已有研究构建血管内皮细胞微环境的肿瘤类器官，将类器官肿瘤细胞和血管内皮细胞在Matrigel上共同培养，生成血管结构以期解决类器官血管化缺失的问题。

二、免疫化。血管化以外的难点还包括模拟肿瘤和免疫环境的相互作用关系。2019年Nature Protocol 发表了肿瘤类器官和免疫细胞共同培养的相关protocol，可以体现和模拟出肿瘤微环境的部分特征。

三、系统化。目前类器官仅能检测出药物对于肿瘤的抑制效果，对于其他器官组织是否存在其他副作用和安全性风险并不能做出预判。为了解决这一问题，2017年Skardal et al.构建了有心脏、肺部、肝脏组成的集成于闭合循环关注体中的类器官系统，以达到全面揭示药物对不同器官的毒性和药效的目的。

从临床应用的角度分析，类器官很难完美模拟出原肿瘤的全部功能。肿瘤组织在人体中是高度异质性的复杂存在，但是对于预测药敏的关键指标来说（如细胞抑制率），类器官只需要达到一定程度的复杂性即可给出较好的答案。后期，源起基金将持续关注合成生物学领域的硬科技技术。

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